Ngay trước khi Kính Tông lên ngôi, chính quyền nhà vua giờ đã trở thành bù nhìn, mọi quyền hành thực sự nằm trong tay chúa Trịnh. Ông nội của Kính Tông là Lê Anh Tông (Duy Bang) đã bị Trịnh Tùng sát hại khi muốn chống lại Trịnh Tùng. Từ năm 1600, tình hình chính trị trong nước lại chuyển biến theo một cục diện mới. Ở miền Bắc, Trịnh Tùng đã cơ bản dẹp được nhà Mạc, chỉ còn một số dư đảng ở miền Trung du và miền núi Việt Bắc vẫn phải nhiều lần đi dẹp.

Lúc đó Trấn thủ Thuận Hóa Nguyễn Hoàng ở Thăng Long hơn 8 năm, bị Trịnh Tùng ghen ghét không cho về trấn. Mùa hạ năm 1600, Nguyễn Hoàng kích động bọn Phan Ngạn, Bùi Văn Khuê, Ngô Đình Nga nổi lên chống lại nhà Lê, theo về họ Mạc. Nguyễn Hoàng xin được cầm quân đánh dẹp rồi bí mật đốt hết doanh trại, trốn về Thuận Hóa. Lòng người trong kinh kì dao động, vua Kính Tông phải theo Trịnh Tùng chạy về Thanh Hoa. Họ Mạc nhân đó lại nổi lên, giành lấy thành Thăng Long. Tháng 8 âm lịch, Trịnh Tùng đưa quân phản công, chiếm lại Đông Kinh, bắt giết quốc mẫu họ Mạc, đuổi vua Mạc Kính Cung về Cao Bằng. Những năm tiếp theo, Trịnh Tùng nhiều lần đưa quân đánh lên Cao Bằng và Thái Nguyên, đánh bại quân Mạc nhiều trận nhưng vẫn chưa thể tiêu diệt tận gốc.